2025年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！从“被抛弃的假说”到诺奖荣耀，调节性T细胞的复活之路

发布时间：2025/10/10 14:44:44

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2025年10月6日，斯德哥尔摩传来消息——Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和日本学者坂口志文（Shimon Sakaguchi）共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

他们因为“发现并揭示了调节性T细胞（Treg）在外周免疫耐受中的关键作用”，让人类终于明白：为什么我们的免疫系统在杀敌时不会误伤自己。

这是一项等了三十年的奖。

因为早在上世纪七十年代，科学家们就提出过“抑制性T细胞”的概念，只是当时技术太原始，没人能真正证明它的存在。

于是，这个想法被全盘否定，整个领域几乎被打上“伪科学”的标签。

直到1995年，一个叫坂口志文的日本人，用十年的坚持让它“死而复生”。

三十年后，这个曾被弃如敝履的假说，被刻在了诺贝尔奖的金牌上。

免疫系统的“内鬼”与“守卫”

要理解这个奖的意义，我们得从免疫系统的逻辑说起。

我们的身体每天都在打仗。免疫系统负责识别“自己”和“敌人”，派出T细胞、B细胞、抗体等去杀灭病毒、细菌和癌细胞。

问题是，它强大到有时候分不清对象——一旦搞错方向，就可能对自己的组织发动“友军火力”。

像红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病，都是这种“自我攻击”的结果。

于是，科学家一直在问：免疫系统是怎么刹车的？

在上世纪80年代，主流的解释是“中枢耐受”理论——T细胞在胸腺成熟时，凡是对“自己”反应过强的那批，会被集体清除。

但这个机制显然不够解释现实：有些坏脾气的T细胞，明明通过了测试，却在体内“翻车”，攻击自身。

科学界怀疑，还有一种“刹车细胞”在体内负责维持平衡。

只是，没人能证明它真的存在。

坂口志文一个人的“逆行”

坂口志文在日本爱知癌症研究所工作。他从一项奇怪的实验里看到了端倪：科学家切除了新生小鼠的胸腺，结果发现它们的免疫系统并没有变弱，反而失控到开始攻击自己。

这不合理。

坂口推测，胸腺里可能孕育着一种“调节”免疫的细胞，能让系统冷静下来。

于是他开始十年如一日的探索。

1995年，他终于发现一种特殊的T细胞，表面带有CD4和CD25标记。这类细胞不会发动攻击，而是负责“劝架”——在免疫反应太激烈时出面降温，让杀伤性T细胞冷静。

坂口把它命名为“调节性T细胞”（Regulatory T cell, 简称Treg）。

这个发现一经发表，几乎被同行冷笑。

当时的科学界更相信“进攻”，而非“抑制”。

没人愿意相信免疫系统里真的存在“和平主义者”。

坂口成了“异端”。

一只“鳞屑鼠”改变了命运

就在坂口孤军奋战的同时，美国另一条研究线正在悄悄逼近真相。

在田纳西州奥克里奇实验室，科学家在研究辐射的小鼠中，意外发现了一种奇怪的突变体：雄性小鼠天生皮肤脱屑、脾脏肿大，数周内死亡。它们的免疫系统似乎“疯了”，对自身器官展开全面攻击。

研究人员将这种小鼠命名为 scurfy mouse（鳞屑鼠）。

几十年后，Mary Brunkow 和 Fred Ramsdell 在华盛顿州的Celltech公司开始研究这种小鼠的基因突变，希望找到导致免疫崩坏的元凶。

那是上世纪90年代末，测序技术还非常原始。找出突变点，就像在十几亿个碱基对里找一根针。

Brunkow和Ramsdell用上了当时能想到的所有方法，一年又一年地比对、筛选、测序，最终在第20个基因上发现异常。

那是一种叫 Foxp3 的基因。

它像免疫系统的“总制动阀”，控制着一类T细胞的命运。

当Foxp3基因损坏，T细胞就会像失控的军队一样“乱打人”，整个免疫系统瞬间瓦解。

从小鼠到人类IPEX男孩的秘密

找到基因之后，Ramsdell意识到，这种突变可能与一种罕见的人类疾病有关——IPEX综合征。

患儿几乎都是男孩，他们出生几个月内就出现严重腹泻、内分泌紊乱和皮肤炎症，免疫系统疯狂攻击自身，死亡率极高。

当研究团队拿到这些患者的样本并进行基因测序时，结果让所有人都震惊：他们的FOXP3基因同样发生了突变。

2001年，这一发现发表在《Nature Genetics》上，首次明确指出FOXP3是免疫耐受的关键基因。

也正是在这篇论文之后，人们终于理解坂口志文1995年发现的那类T细胞，正是由FOXP3控制的——它们就是免疫系统的“安全卫士”，Treg。

从此，调节性T细胞的存在再也无人怀疑。

一个被嘲笑的假说，终于站上了世界舞台。

免疫系统的“刹车工程”

在接下来的二十年里，Treg成了免疫学领域的超级明星。

科学家发现，这种细胞几乎参与了所有免疫反应的“收尾工作”——当免疫系统击退病毒、细菌后，Treg会让系统逐渐冷静，避免继续攻击自己。

但Treg也有“反骨”一面：肿瘤会利用它们躲避攻击。癌细胞往往吸引大量Treg包围自己，形成一道免疫“防护墙”，让杀伤性T细胞无法靠近。

因此，研究者正在寻找方法“关掉”肿瘤里的Treg，让免疫系统重新识别癌细胞。

反过来，在治疗自身免疫病时，科学家又希望“放大”Treg的作用，让免疫反应温和下来。

比如在临床试验中，研究者用低剂量白细胞介素-2（IL-2）来刺激患者体内Treg的增殖；还有团队在尝试“培养并回输”患者自己的Treg，就像派出专属的免疫保镖。

在器官移植领域，这种思路也很火。科学家甚至能在Treg上装上“GPS标签”，让它精准地跑到移植器官旁边，专门负责防止免疫排斥。

如今，Treg不仅是免疫学的基础，也可能成为未来精准医疗的重要钥匙。

科学的漫长耐心

从坂口志文第一次提出假设，到Mary Brunkow和Fred Ramsdell找到Foxp3，再到今天获诺奖，中间跨越了整整三十年。

这是一个关于“科学耐心”的故事。

有时候，真理并不会马上被承认。它可能被误解、被冷嘲、被遗忘，但如果足够真实，它终将被看见。

坂口志文当年在报告会上被质疑时，只说了一句话：“如果自然真的这么设计，那我只需要时间去证明它。”

如今，时间给了他答案。

科学的荣光属于所有坚持的人

当诺贝尔委员会宣布结果时，坂口志文已是74岁老人。

他笑着说：“Treg让我学会了一件事——控制冲动。”

这句话，不仅像在说免疫系统，也像在说科学研究。

科学的意义，从来不只是发现，更是“相信未被证实的东西”。

Brunkow、Ramsdell和坂口志文，用三十年的时间告诉我们：真正的科学，不是一路高歌，而是逆风而行。

它需要质疑、需要孤独、也需要一份不动声色的倔强。

在这个追求“快成果”的时代，他们的故事提醒我们——科学的光，永远属于那些在黑暗里还愿意点灯的人。

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